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【有机】Baran组PNAS:银屑病治疗药物卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合

发布时间:2022-08-16 09:32:40 来源:华体会全站app 作者:华体会全站app下载

  Phil S. Baran以环己二烯酮参与的去对称化反应、HAT反应、半频哪醇重排、还原脱羧偶联为关键反应,实现卡泊三醇(Calcipotriol)及其类似物的规模化模块化全合成。相关研究成果发表在近期的《美国国家科学院院刊》上(PNAS DOI: 10.1073/pnas.2200814119)。

  维生素D是一种类固醇类分子,是人体必需的一种脂溶性维生素,在增强人体免疫力和调节人体对钙磷的吸收方面起着重要作用。自20世纪50年代起,药物学家合成了超过3000个维生素D类似物,并从中产生许多成功的商业化药物,例如Hectorol、Zemplar、Calcijex、Rocaltrol和Dovonex。目前为止,合成维生素D类似物可以采取半合成和全合成策略(Fig. 2A),在工业界半合成策略是首选。半合成策略是以维生素D2为原料,经Fig. 2A中的两种途径合成维生素D类似物。全合成策略主要有Fig. 2B中所报道五种方法。但是,无论半合成还是全合成策略,都存在合成效率低的问题。Dovonex(达力士)是利奥制药公司开发的银屑病治疗药物,有效成份是维生素D类似物卡泊三醇(Calcipotriol, 7, Fig. 1),其采用的半合成策略也存在效率低下的问题。最近,斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组设计了新的汇聚式全合成路线来解决这些问题,其逆合成分析如Fig. 1C和Fig. 2C所示。作者采取廉价易得的环己烯酮和对甲苯酚为起始原料,经HAT反应和半频哪醇重排等关键反应合成反式六氢茚满CD环片段,经去对称化反应合成A环片段,最后通过偶联反应连接A环和CD环,实现卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合成。

  (Fig. 3)。如Fig. 3A所示,作者设想通过两种路线上进行选择性的炔基化和氧化还原反应,实现A环片段22的合成。路线位,路线位。在实施路线A的合成尝试中,先尝试共轭炔基化反应,通过大量条件筛选(Table S1 in SI),未能实现对映选择性炔基化,尝试Zard炔基化反应条件,也未能将异噁唑啉酮25转化成炔基化物(Fig. 3B上部分)。因此作者换用路线B。在实施路线B的合成尝试中,尝试选择性环氧化,未能成功,尝试游书力组报道的氧杂Michael加成反应,也未能成功(Fig. 3B下部分)。最后作者采用选择性硼烷化-氧化反应实现路线B的设想。如Fig. 3C所示,对甲苯酚经碘苯二乙酸氧化和上保护基得到环己二烯酮28。28经选择性硼烷化-氧化反应条件筛选,最终在室温条件下经醋酸铜和L1配体催化,在50 mmol规模下以75%的三步反应总产率得到氧化产物30(X-ray)。30经螯合物控制的炔基化反应,以优秀的选择性得到炔基化产物31。31经硼氢化钠选择性还原-TBS保护-消除-脱TMS实现片段A化合物22的克级规模高效制备。

  热力学不利的反式六氢茚满CD环的构建是一个极具挑战性的合成难点(Fig. 4A)。虽然合成反式六氢茚满的相关报道很多(100!),但能在10步内实现其合成的路线个经典的合成反式六氢茚满的方法,但都存在一定的局限,例如冗长的合成步骤和不理想的选择性。总体来说,目前为止,在全合成中,Hajos–Parrish酮(13)是最理想的起始原料;在半合成中,维生素D2的降解产物Inhoffen–Lythgoe二醇(12)是最理想的起始原料(Fig. 4A)。为了实现反式CD环的简洁高效合成,作者计划通过化合物39的后期选择性还原或46参与的半频哪醇重排来实现CD环的合成。作者首先尝试了39的选择性还原策略(Table S5 in SI),未能以理想的选择性得到所需产物。因此作者转向利用46参与的半频哪醇重排来实现反式CD环的合成。46可以通过氢原子转移(HAT)还原来一步实现一个季碳和两个连续的三级碳立体中心的构建。

  Rauhut–Currier反应得到化合物41。41经筛选出的不对称双羟基化反应条件(Tables S8-S9 in SI),得到产物42(可通过重结晶进一步提高纯度)。42先用丙酮叉保护双羟基,接着对亚甲基化步骤进行条件筛选(Tables S10 in SI),得出在纳斯特试剂条件下能以克级规模制备化合物43。43皂化后,经优化出的电化学促进脱羧偶联反应条件,克级规模制备HAT反应前体40。作者对化合物40参与的HAT反应进行了细致的条件筛选(Tables S11 in SI),得出如Fig. 6B entry 1所示的最优反应条件。条件筛选显示,以Fe(dpm)3为催化剂、PhSi(OiPr)H2为氢供体、DCE/(CH2OH)2为溶剂,能以47%的产率得到化合物46,高效地构建三个相关立体中心。46在醋酸促进下先脱去丙酮叉保护基,接着发生Ph3PCl2介导的半频哪醇重排,以两步44%的总产率得到所需反式CD环化合物38。

  最后,作者开始尝试合成卡泊三醇(Calcipotriol, 7)及其类似物。如Fig. 7所示,CD环片段化合物38经三氟甲磺酸乙烯酯化,得到化合物47。47和A环片段化合物22发生Sonogashira偶联,得到化合物48。48先转化成NHPI酯49,再经电化学促进的还原脱羧偶联,得到产物51。51发生炔基单还原-烯烃异构化-脱保护基转化,最终得到卡泊三醇(7)。同时,为了合成卡泊三醇的类似物,化合物48先发生炔基单还原-烯烃异构化-脱保护基转化成化合物52。52在Fe(acac)3催化下发生脱羧芳基化反应,得到一系列同类物53-57。生物活性研究显示,同类物53-57中57a对白细胞介素-17(IL-17A)抑制效果最好,但也比不上卡泊三醇。

  总之,Baran课题组通过去对称化反应、HAT反应、半频哪醇重排、还原脱羧偶联等反应简化了卡泊三醇A环和反式CD环的合成,实现卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合成。该研究工作为维生素D相关分子的合成提供了新的思路。论文信息: